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TU Berlin

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Forschung

Der Forschungsschwerpunkt am Fachgebiet „Angewandte Biochemie" liegt auf den RNA Technologien und deren Anwendung im Bereich der Molekularen Medizin.

Fachgebiet Angewandte Biochemie (Leitung: Prof. Dr. Jens Kurreck)

Silencing Team       G-Quadruplex Team       Team Molekulare Therapie

Silencing Team

RNA Interferenz
Lupe
humanisiertes 3D Organmodell
Lupe

(Leitung Dr. Johanna Berg / Dr. Ann-Christin Dietrich)

 

RNA Interferenz

RNA Interferenz (RNAi) ist ein Ende der 90er Jahre entdeckter biologischer Prozess, bei dem doppelsträngige RNA Moleküle die Expression homologer Gene Sequenz-spezifisch inhibieren. In Säugerzellen werden 21mere doppelsträngige RNAs (siRNAs) in die Zellen eingeführt, wo sie von einem multimeren Proteinkomplex aufgenommen und in den sogenannten RNA Induced Silencing Complex (RISC) eingebaut werden. Während einer der beiden RNA-Stränge verworfen wird, leitet der andere Strang RISC zur Ziel-RNA und bewirkt so deren Degradation. Um ein längerfristiges Silencing zu erreichen, kann die RNA auch als kurze Haarnadel-RNA (shRNA) im Kern exprimiert werden, von wo aus sie ins Cytoplasma exportiert wird.

 

RNA Interferenz als antivirale Strategie

RNAi hat sich als ein geeigneter Ansatz zur Inhibition von Viren erwiesen. Damit können sehr leicht auch Viren inhibiert werden, für die es bislang keine geeigneten antiviralen Medikamente gibt. In unserer Gruppe haben wir das Coxsackievirus B3 blockiert, das schwere Herzmuskelentzündungen auslöst. In einem Maus-Myokarditis-Modell konnten wir zeigen, dass die Viruslast im Herzen gesenkt und die Herzfunktion wieder verbessert werden kann. Des Weiteren entwickeln wir RNAi-Ansätze gegen Parvovirus B19, Adenoviren, Hepatis E Viren, Coronaviren und Zika Viren.

 

RNA Interferenz in der Schmerzforschung

RNAi kann eingesetzt werden, um Gene spezifisch zu inhibieren. Um neue Zielmoleküle für zukünftige Schmerzmittel zu untersuchen (Target Validierung) inhibieren wir mittels RNAi die Expression von potentiellen Schmerzrezeptoren. Auf diese Weise gelang u.a. der Nachweis, dass der Vanilloidrezeptor TRPV1 an der Übermittlung neuropathischer Schmerzen beteiligt ist.

 

3D Organmodelle

Reguläre 2D Zellkulturversuche spiegeln nicht die Verhältnisse in 3-dimensionalen Organen wider, und Tierversuche sind ethisch bedenklich. Daher beschäftigen wir uns mit der Entwicklung von 3D Organmodellen. Hierbei gelang es uns, eine Rattenleber mit menschlichen Zellen zu besiedeln und für Studien mit einem viralen Vektor einzusetzen. In künftigen Versuchen werden wir das Organgerüst von Lebern und Lungen durch 3D Bioprinting erzeugen. Neben dem Tierschutz hat dieser Ansatz den Vorteil, dass humane Zellen verwendet werden und die Physiologie eines menschlichen Patienten besser dargestellt wird als in einem Tierversuch mit Mäusen.

 

G-Quadruplex Team

Lupe

(Leitung Dr. Denise Kreuzmann)

 

Guanosin-reiche Sequenzen bilden spezielle Strukturen aus, die als G-Quadruplexe (GQ) bezeichnet werden. Die Funktion der GQs ist noch wenig erforscht. Wir konnten kürzlich zeigen, dass GQs in der 5‘ UTR von mRNAs die Translation in eukaryontischen Zellen inhibiert. Derzeit liegt der Fokus unserer Untersuchungen auf der Analyse der biologischen Funktion von RNA G-Quadruplexen. Wir untersuchen die Wechselwirkung von G-Quadruplex-Strukturen mit Proteinen, die Auffaltung der Strukturen durch Helikasen und die Bedeutung von G-Quadruplexen für Internal Ribosome Entry Sites (IRES).

Team Molekulare Therapie

(Leitung Dr. Henry Fechner)

Entwicklung von gentherapeutischen Strategien zur Behandlung viraler Herzerkrankungen

Dazu zählen die Entwicklung von Adeno-assoziierten-Virus- (AAV) und adenoviralen Vektoren, welche small hairpin (sh) RNAs und micro-RNA basierte siRNAs (miRNAs) exprimieren, mit denen spezifische Targetgene  von kardiotropen Viren (Adenoviren, Coxsackiviren, Parvovirus B19)  und deren Rezeptoren herunter-reguliert werden. Weiterhin werden virale Vektoren entwickelt, die lösliche Rezeptorproteine exprimieren, welche die Interaktion des Virus mit seinen zellulären Rezeptoren blockieren. Ziel dieser Untersuchungen ist es, Strategien zu entwickeln, mit denen virale Infektionen des Herzens in Zukunft besser behandelt werden können. Die Untersuchungen werden für die Behandlung von Coxsackie-, Adenovirus- und Parvovirus-Infektionen der Herzens durchgeführt und beinhalten sowohl in vitro als auch in vivo (Mausmodelle) Studien.

Entwicklung von gentherapeutischen Strategien zur Behandlung der Herzinsuffizienz

Hierbei werden AAV-Vektoren hergestellt, die shRNA und miRNAs exprimieren, die gegen verschiedene negative Regulatorproteine des intramyokardialen Ca2+ Stoffwechsels gerichtet sind. Ziel ist es, die bei der Herzinsuffizienz vorhandene Störung der intrazellulären Ca2+-Homöostase zu normalisieren, um dadurch eine Verbesserung der hämodynamischen Parameter des insuffizienten Herzens zu erzielen.

Entwicklung gentherapeutischer Strategien für die Behandlung von Tumorerkrankungen

Fokussiert werden dabei onkolytische Adeno- und Cosackievirusvektoren hergestellt, die durch pharmakologisch regulierbare „An- und Abschaltbarkeit“ einen hohen Sicherheitsstandard haben und durch zusätzliche Expression tumortoxischer Transgene und shRNAs eine erhöhte antitumorale Wirksamkeit aufweisen. Es werden in vitro und in vivo (Mausmodelle) Untersuchungen an Lungentumormodellen und Modellen des malignen Melanoms durchgeführt.

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